周恩来故居由东西相连的两个宅院组成，占地1987.4平方米，共有大小房屋32间，为青砖、灰瓦、木结构。
“读书房”是周恩来童年读书的地方。1903年，刚刚五岁的周恩来就遵祖训入家塾馆读书， 在与他一起读书的同辈兄弟中，他聪明好学，记忆过人。当时，嗣母陈氏请家塾老师邹先生给周恩来起个字。邹先生说：大鸾是吉祥之鸟，与凤凰齐名，同大鹏为伴，“翱翔天宇，扶摇直上九万里”，前程无量，就叫“翔宇”吧。
由读书房向西便是周恩来父母住的面南三间房屋，东面的一间是周恩来诞生的地方。1898年3月5号，周恩来就诞生在东院面朝南一幢房屋的东厢房里。周恩来祖父周骏龙给孩子起了个乳名大鸾，谱名恩来。周恩来诞生时，周家已经衰败。 周恩来母亲万氏，是清河县知县万青选的第十二个女儿，小名冬儿，娘家人称十二姑。她性格开朗，爽直豪放，办事精明能干，给大鸾留下深刻的印象。周恩来的父亲周贻能出生于1874年，是旧社会的一个小职员，曾在山阳县衙当过差，后来又在武汉等地教书。1942年7月，周贻能因病在重庆-红岩村去世，终年69岁。
从“诞生地”向西横穿一条走廊，周家的主屋便出现在眼前。周恩来的小叔父周贻淦结婚不到一年，便得了肺玻为了“冲喜消灾”，周贻能夫妇便把刚出生六个月的恩来过继给周贻淦做儿子，但过继后不到两个月，周贻淦便去世了。幼年的恩来就由守寡的小婶母陈氏养育。嗣母陈氏才学出众，是周恩来文化上的启蒙老师。丈夫去世以后，陈氏便把幼年的恩来作为自己的唯一的精神寄托和生活希望。在恩来三、四岁时，就教他认字块，练习书法，五岁时，教他吟诵古诗词。陈氏还经常给他讲一些历代民族英雄的故事，这对周恩来在思想上、文化上作了最初的启蒙教育。
嗣母陈氏无奶哺育，雇蒋江氏给幼年的恩来做乳母。她经常带恩来在宅院的空地上长瓜种菜，还曾带恩来到自己家里去玩。万氏妈妈于1904年秋，带着6岁的恩来移居清江浦外祖父家。1907年，周恩来9岁时，生母万氏、嗣母陈氏先后都因染上肺结核而去世，而父亲周贻能又在外地谋生，周恩来弟兄三人在淮安几乎无依无靠。这个打击是巨大的，使刚刚10岁的周恩来一下子成为“大人”。1908年，10岁的恩来领着9岁的恩溥和4岁的恩寿，扶着陈氏的灵柩，乘船返回淮安，借债安葬了对他有教养之恩的陈氏妈妈。家景的凄凉常常迫使周恩来的叔父和婶母们在家翻箱倒柜，以便找出一些衣物、瓷具、书籍和字画让恩来拿到淮安城里的当铺去典押。周恩来从小就磨练出同他的年龄很不相称的那种精明周到的'办事能力。他把家族亲戚的生辰、忌日一一写下来，贴在墙上，到了日子便去张罗应酬。 此时表舅龚荫荪将周恩来接到龚家家塾馆去读书。龚荫荪是孙中山的忠实信徒，他激励恩来奋发读书，立志成为国家栋梁。
在过继母陈氏住房“亭子间”后檐有一眼水井。周恩来常跟蒋妈妈一起从这口井里打水来饮用洗漱、浇瓜浇菜。故居院内有两株百年老榆树，高达20米。据传这两株榆树是周恩来童年时期亲手所植。1910年春天，在东北奉天就是现今的沈阳市做事的四伯父周贻赓接恩来去东北读书。
周恩来从12岁离开故乡，到逝世时的66年中，周恩来一直没有回来过，但他生前曾多次接见淮安县委的负责同志，十分关心家乡的情况。周恩来曾为淮安县委题词：“鼓足干劲，力争上游，多快好省地建设社会主义。”还为《淮安日报》题写了报头。他多次要求县委的负责同志把故居处理掉。
1973年，周恩来又让国务院值班室主任吴庆彤同志给淮安县委打来电话，正式传达周恩来关于处理旧居的三条指示：1，不准让人去参观;2，不准动员住在里面的居民搬家;3，房子坏了不准维修。直到1976年1月8日周恩来同志逝世以后,淮安县委根据亿万人民的要求，着手整修周恩来故居,把故居按1910年周恩来离开淮安时的原貌进行修复,周恩来故居于1979年3月5日正式对外开放
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